Сайт студентов медиков
Поиск по сайту

Рефераты по медицине
Лекарственные формы пролонгированного действия

Скачать реферат [137 Кб]   Информация о работе

ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия»

Кафедра аптечной технологии лекарств

Курсовая работа на тему:

«Лекарственные формы пролонгированного действия»

Санкт-Петербург

2011

Введение

В последние десятилетия получили широкое развитие работы по пролонгированию действия лекарственных препаратов.

Пролонгированные лекарственные формы (от лат. prolongare - удлинять, longus - длинный, длительный) - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия лекарственного вещества путем замедления его высвобождения. [2]

Применение лекарственных препаратов пролонгированного действия не только создает возможность уменьшить за счет лучшего использования общее количество лекарственного препарата, вводимого в организм в течение всего курса лечения, и число приемов или инъекций, но имеет и ряд других существенных преимуществ. Благодаря применению лекарственных соединений пролонгированного действия уменьшаются или устраняются колебания концентрации активного вещества в крови и тканях, неизбежные при периодически повторяющихся приемах обычных лекарственных препаратов; при использовании лекарственного соединения пролонгированного действия в крови и тканях может поддерживаться постоянная концентрация активного вещества, не превышающая терапевтической дозы, как это часто бывает при применении обычных лекарственных препаратов. Применение лекарственных средств пролонгированного действия обеспечивает возможность снижения частоты проявления побочных эффектов (в том числе за счет устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт) уменьшает вероятность нежелательных последствий, в случае если больной пропустит назначенное время приема лекарства. Кроме того, применение лекарственных препаратов пролонгированного действия дает значительную экономию времени, затрачиваемого на процедуры (вместо 4-5 приемов или инъекций- 1), что имеет большое практическое значение при лечении в клиниках. [1, 2]

Продление времени действия лекарственных средств является важной проблемой фармацевтической технологии, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биологических жидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особенно важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактериальных лекарств, при снижении концентрации которых падает эффективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия. Всё это еще раз подчеркивает важность и актуальность проблемы пролонгирования действия лекарственных веществ. Способы разрешения этой проблемы являются предметом рассмотрения данной работы.[2]

1. Классификация пролонгированных лекарственных форм

В зависимости от путей введения:

Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, лат. depono - откладывать; синоним: лекарственные формы депонируемые) - парентеральные пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Их можно вводить с более продолжительными интервалами (иногда до недели), чем пероральные пролонгированные лекарственные формы. [2]

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синоним: ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Применяются преимущественно перорально, но имеются и ректальные формы ретард. В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного. Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образует конечную форму (микрокапсулы и др.). Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество, и часто имеют вид обычной таблетки.[2]

В зависимости от кинетики процесса:

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним: лекарственные формы с многократным высвобождением, лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм действующее вещество высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственного средства.[2]

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением (синоним: лекарственные формы с длительным высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождается начальная доза вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства.[2]

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Обеспечивают замедленное начало действия лекарственного препарата.[2]

1.1 Требования к лекарственным формам пролонгированного действия

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

1) концентрация ЛВ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2) вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

3) способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм. [2]

1.2 Методы продления действия лекарственных веществ

В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обеспечено за счёт уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы, депонирования лекарственного вещества в органах и тканях, снижения степени и скорости инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма. Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма. [1, 3]

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов, среди которых можно выделить группы физиологических, химических и технологических методов. [3]

Физиологические методы

Физиологические методы – это методы, которые обеспечивают изменение скорости всасывания или выведения вещества под воздействием различных факторов (физических факторов, химических веществ) на организм.

Наиболее часто это достигается следующими путями:

- охлаждение тканей в месте инъекции лекарства;

-- использование кровососной банки;

- введение гипертонических растворов;

- введение вазоконстрикторов (сосудосуживающих средств);

- подавление выделительной функции почек (например, применение этамида для замедления выведения пенициллина) и др.[3, 4]

Однако необходимо отметить, что эти методы могут быть довольно не безопасными для пациента, в связи с чем мало используются. В качестве примера можно привести совместное применение в стоматологии местных анестетиков и вазоконстрикторов для продления местноанестезирующего действия первых за счёт сокращение просвета кровеносных сосудов. Побочно при этом развивается ишемия тканей, что приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии вплоть до некроза ткани.[4]

Химические методы

Химические методы - методы пролонгирования, посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем комплексообразования, замены одних функциональных групп на другие, полимеризации, этерификации, образования труднорастворимых солей и пр.

При этом лекарственные вещества основного характера присоединяют к катионитам с сульфогруппами - О-SO2 (создающимися при контакте с жидкостью рН 2,0) или с кар-боксиловыми группами (рН 5,0-6,0). Последние отдают катионы в желудочном соке очень быстро, в то время как сульфокатиониты - значительно медленнее. Процесс ионного обмена в желудочно-кишечном тракте продолжается значительное время, а скорость освобождения лекарственного вещества на всем протяжении желудочно-кишечного тракта остается приблизительно одинаковой и в случае присоединения лекарственного вещества к сильным ионитам (например, сульфоионитам) зависит от ионной силы пищеварительных соков и почти не зависит от рН. Освобождение лекарственного вещества замедляется в результате свободной диффузии молекул этого вещества сквозь сеть полимерных цепей, образующих ионит. При этом скорость освобождения изменяется, в зависимости от размера частиц ионита, а также от количества разветвлений полимерных цепочек.[2, 3]

Вещества кислого характера, например производные барбитуровой кислоты, с целью пролонгирования присоединяют к анионитам. Однако в желудочно-кишечном тракте такие вещества освобождаются не более чем на 80 %. [3]

Иониты с адсорбированными на них лекарственными веществами выпускаются в форме твердых желатиновых капсул с крышечками или в форме таблеток. Препаратами указанного типа являются таблетки, содержащие лекарственные вещества, связанные с катионитами (например, алкалоиды: эфедрин, атропин, гиосциамин, гиосцин, резерпин) или с анионитами (барбитураты). [3]

Лекарственные вещества, содержащие свободные аминогруппы, для продления их терапевтического действия связывают с танином. Аминотаниновый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора лекарственного вещества с избытком танина. Затем комплекс осаждают водой с йодом и подвергают вакуумной сушке. Комплекс нерастворим, но в присутствии электролитов или при понижении рН способен постепенно освобождать лекарственное вещество. Выпускается в виде таблеток. [3,10]

Образование комплексных соединений с лекарственными веществами может быть осуществлено при помощи полигалактуроновых кислот (полигалактуроновый хинидин), карбоксиметилцеллюлозы (дигитоксин) или декстрана (например, препарат «Изодекс», который представляет собой комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана). [8, 10]

Технологические методы

Технологические методы пролонгирования действия лекарственных веществ получили наибольшее распространение, чаще всего используются на практике. [3] В этом случае продление действия достигается следующими приемами:

1. Повышение вязкости дисперсионной среды. Этот способ обусловлен тем, что при увеличении вязкости растворов замедляется процесс всасывания лекарственного вещества из лекарственной формы. На данном принципе основано применение в инъекционных формах в качестве растворителей жирных масел (оливкового, перскового), этилолеата. В случае инъекционных форм возможно применение как истинных масляных растворов, так и масляных суспензий (в том числе микронизированных). В данных лекарственных формах выпускаются препараты гормонов и их аналогов, антибиотиков и иных веществ (к примеру, «Синэстрол» – масляный раствор синтетического эстрогена гексэстрола, масляная суспензия амоксициллина).

Пролонгирующий эффект можно получить и при использовании в качестве дисперсионной среды других неводных растворителей, таких как полиэтиленоксиды, пропиленгликоль. [2, 3]

Кроме использования неводных сред, можно применять и водные растворы с добавлением к ним веществ, увеличивающих вязкость – природных, полусинтетических и синтетических полимеров: производных целлюлозы (метилцеллюлозы (0,5-2%), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (0,5-1%)), поливинилового спирта (1,5%), аубазидана (0,1-0,3%) , поливинилпирролидона, желатина, декстрана, коллагена, альгинатов и др. Например, глазные капли с пилокарпина гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч. [3, 9]

В последнее время широкое распространение в фармацевтической практике получило заключение действующих веществ в гели и гидроли высокомолекулярных соединений. Они применяются в качестве пролонгаторов в мягких лекарственных формах (мазях, линиментах, пластырях), а также могут служить компонентами (резервуарами) макромолекулярных систем как матричного, так и мембранного типа.[3]

2. Иммобилизация лекарственных веществ.

Лекарственные формы иммобилизированные - лекарственные формы, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации и пролонгирования действия. Это может обеспечиваться за счет неспецифических ван-дер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей, электростатических и гидрофобных взаимодействий между носителем и поверхностными группами лекарственного вещества. Вклад каждого из типов связывания зависит от химической природы носителя и функциональных групп на поверхности молекулы лекарственного соединения. Иммобилизация лекарственного вещества на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества. [2, 5]

Сополимеры, используемые в качестве матриц при иммобилизации ЛВ, должны отвечать ряду требований:

1) строго определенная молекулярная масса;

2) отсутствие остаточных мономеров с высокой токсичностью;

3) узкое молекулярно-массовое распределение и высокая степень композиционной однородности, т.к. распределение функциональных групп, участвующих в образовании связей при иммобилизации, должно быть равномерным. [5]

Физическая иммобилизация лекарственных веществ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированными лекарственными веществами относят к системам терапевтическим химическим. В настоящее время в медицинской практике используют иммобилизированные формы некоторых ферментов, гормонов, аминокислот, поли- и моносахаридов, нуклеозидов, антибиотиков, стероидов.[2]

2. Иммобилизация ферментов

Среди биологически активных полимеров можно отметить несколько групп высокомолекулярных соединений, в которых БАВ или группировка, определяющие наличие активности, связаны с полимерным носителем химической связью, разрушение которой не предусматривается во время функционирования системы. [5]

В частности, это относится к так называемым иммобилизованным ферментам, применяемым в составе водорастворимых лекарственных препаратов. Связывание фермента с полимерным носителем или модификатором позволяет повысить его устойчивость к денатурации, приводящей к потере активности. Другим важным качеством модифицированного полимером белка является его большее время циркуляции в кровеносном русле, что позволяет значительно повысить эффективность препарата. [5]

Наиболее исследованными в этом отношении оказались препараты модифицированного декстраном фермента стрептокиназы (препарат "стрептодеказа"), используемого для растворения липидных образований внутри кровеносных сосудов, и препараты модифицированного гемоглобина - переносчика кислорода, рассматриваемого в качестве кровезаменителя. Принцип создания водорастворимых иммобилизованных ферментов основан на том, что часть функциональных групп белка не участвует в формировании его активного центра и может вступать в различные взаимодействия, в том числе и химические реакции, с функциональными группами полимерного модификатора. Кроме стрептокиназы в медицине применяются и иммобилизованные формы таких ферментов как лизосомальная β-D-N-ацетилгексозаминидаза (иммобилизованная на поливинилпирролидоне для лечения болезни Тея - Сакса), трипсин (иммобилизированный на полимерном полотне салфеток для лечения гнойных ран), а также химотрипсин, террилитин, уриказа, β-галактозидаза, различные виды нуклеаз с иммобилизации на декстране, поливинилпирролидоне, поливиниловом спирте, полиэтиленгликоле и их производных. [5, 6]

Перспективным методом является применение микрокапсулирования для производства препаратов ферментов. [6]

Исторически первым подходом к проблеме микрокапсулирования ферментов было их включение в полимерные микрокапсулы, обеспечивающие надежное удержание и защиту фермента и свободное проникновение относительно низкомолекулярных субстратов и продуктов ферментативной реакции. [6]

Основные преимущества микрокапсулирования следующие:

1) микрокапсула исключает контакт фермента с биологическими жидкостями;

2) в микрокапсулу могут быть включены относительно высокие концентрации фермента, достижение которых в кровотоке при использовании фермента в нативном виде невозможно;

3) в микрокапсулу могут включаться различные ферменты одновременно;

4) фермент в микрокапсулах может быть дополнительно стабилизирован внутри- или межмолекулярным сшиванием или модификацией растворимыми полимерами. [6]

Учитывая к тому же, что сейчас имеются подходы к получению микрокапсул не только из синтетических полимеров (полиамидов, полиуретанов и т.п.), но и из природных или их аналогов (полимолочной кислоты и т.п.), т. е. снимается проблема утилизации материала оболочек микрокапсул в организме, подобного рода ферментные препараты представляются в высшей степени перспективными. Следует подчеркнуть, однако, что их применение ограничено случаем, когда терапевтический фермент должен действовать на растворимый субстрат относительно невысокого молекулярного веса. [6]

Первые успешные эксперименты по применению микрокапсулированных ферментов на животных были проведены с использованием уреазы (для понижения содержания мочевины в крови), каталазы (для лечения животных с каталазной недостаточностью) и аспарагиназы (для подавления роста аспарагинзависимых опухолей). Первым примером использования микрокапсулированных ферментов в клинической практике является описанное в работах исследователей применение микрокапсулированной каталазы для лечения в ротовой полости человека ран, образующихся при акаталаземии в результате накопления выделяемой бактериями перекиси водорода. [6]

2.1 Иммобилизация гаптенов

Другим примером систем с постоянным связыванием (иммобилизацией) являются иммуноактивные полимеры, представляющие собой конъюгат полимерного носителя и активной, обычно низкомолекулярной группировки (так называемого гаптена), вызывающей раздражение рецепторов иммунокомпетентных клеток. Гаптеновой активностью обладают различные вещества, как аналогичные детерминантной группе антингенов, так и отличные от нее, например: витамины, пептиды, коферменты, ароматические нитросоединения и др. Гаптены используют для выявления строения активной детерминанты антигенов и при создании искусственных вакцин, в которых полимерный модификатор обеспечивает взаимодействие системы с поверхностью иммунокомпетентных клеток. При создании искусственных вакцин большую роль могут играть полимерные, чаще полиэлектролитные модификаторы антигенов (адъюванты), которые усиливают действие последних. [5]

2.2 Иммобилизация живых клеток

Необходимо отметить, что иммобилизации могут подвергаться не только молекулы лекарственных веществ, но и целые клетки. Такие разработки существуют, к примеру, для производства препаратов из группы пробиотиков. Преимуществами таких препаратов являются большая стабильность и эффективность действия за счёт предохраняющего (защитного) влияния полимерных агентов на клетки.[7]

Для иммобилизации клеток микроорганизмов могут быть использованы вещества органической (хитин, древесина, целлюлоза) или неорганической (глины, песок, кремнеземы, угли) природы, искусственные неорганические носители (углеродные материалы, металлические сплавы, керамика) и синтетические полимеры (полиэтилен, нейлон, полиуретаны), а также природные биодеградируемые полимеры (пектин, альгинат, хитозан, каррагинан, фукоидан). [7]

При этом распространенные методы иммобилизации клеток можно разделить на три группы: связывание на твердом носителе, включение в пространственную структуру носителя и иммобилизация с использованием мембранной технологии. [7]

В случае иммобилизации живых клеток следует принимать во внимание возможное вредное влияние используемых агентов на жизнеспособность клеток, а также создание всех условий для поддержания этой жизнеспособности и метаболической активности. Помимо этого, химическая модификация, которой подвергаются клетки в процессе иммобилизации, может нежелательным образом изменять их свойства. Таким образом, положительные стороны при использовании мягких условий иммобилизации, говорят о целесообразности практического применения. [7]

Иммобилизация путем адсорбции и включение в пространственную структуру биодеградируемых полимеров наиболее мягкий и предпочтительный для живых клеток способ фиксации. Клетки можно включать в полимерную сетку путем проведения полимеризации или реакции поперечного сшивания геля в присутствии клеток. Поскольку размеры клеток относительно велики, то имеет смысл использование носителей с низкой степенью сшивки для сохранения нужных диффузионных свойств. Также представляется возможным проведение модификации иммобилизованных форм природными полимерами, создающими защиту от разрушающих факторов среды. [7]

Примерами данных лекарственных средств являются: группа препаратов Примадофилус (Примадофилус, Примадофилус Бифидус, Примадофилус Джуниор), представляющих собой клетки культур микроорганизмов, включенные в структуру биодеградируемого полимера мальтодекстрана, заключенные в желатиновую капсулу, покрытую дополнительной ацидорезистентной оболочкой. [7]

Перспективным направлением является иммобилизация инсулин-продуцирующих клеток для использования при лечении сахарного диабета. Так, в США были разработаны альгинат-хитиновые капсулы, через поры которых идет выделение инсулина, они могут быть трансплантированы человеку и не подвергаются отторжению в отличие от не иммобилизованных клеток. [11]

Рис. 1 - Иммобилизация клеток, производящих инсулин, в геле альгината

3. Создание других лекарственных форм

Под созданием других лекарственных форм подразумевается замена обычных лекарственных форм формами с медленным высвобождением (например, медленно растворяющихся).

3.1 Глазные плёнки

Одним из ярких примеров является использование в офтальмологии глазных пленок вместо глазных капель с целью уменьшения количества инстилляций и пролонгирования действия лекарственных веществ за счет удлинения времени контакта пленки с поверхностью тканей конъюнктивального мешка. [9]

Пленки глазные – это стерильные полимерные пленки, содержащие лекарственные вещества в определенных дозах и растворимые в слезной жидкости. [9]

Глазные пленки имеют ряд преимуществ перед другими глазными лекарственными формами: с их помощью удается продлить действие и повысить концентрацию лекарственного вещества в тканях глаза, уменьшить число введений с 5 – 8 до 1 – 2 раз в сутки. Глазные пленки закладывают в конъюнктивальный мешок, за 10 – 15 секунд они смачиваются слезной жидкостью и становятся эластичными. Через 20 – 30 минут пленка превращается в вязкий сгусток полимера, который через приблизительно 90 минут полностью растворяется, создавая тонкую равномерную пленку. [3, 9]

Они, в отличие от капель, которые быстро портятся и легко вымываются слезами, обеспечивают длительное действие лекарств на глаза больного. Основа таких пленок – те же водорастворимые полимеры. Полимерная основа пленки растворяется в слезной жидкости, постепенно освобождая лекарство, и обеспечивает пролонгированное действие в течение суток.[3]

В качестве пленкообразователя используют:

- природные вещества животного и растительного происхождения (желатин, коллаген, хитин, пектин, трагакант, агар, камеди и др.);

- крахмалосодержащие производные (ацетилкрахмал, оксиэтилкрахмал, оксипропилкрахмал);

- производные целлюлозы (МЦ, NaКМЦ, оксиэтил- и оксипропилметилцеллюлоза);

- производные акриловой кислоты, поливиниловые производные, полимеры оксиэтилена и его производные.

Предложена основа для глазных пленок: 60 частей сополимера акриламид, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора – полиэтиленгликольсукцината. [3]

Предложена также оригинальная глазная форма длительного действия – глазная терапевтическая система “Ocusert”, содержащая пилокарпин. Это мембранная система с наружной матрицей из инертного пластика политетрафторэтилена. Такие мембраны способны выделять пилокарпин дозированно и равномерно на протяжении от пяти дней до недели.[9]

3.2 Твердые лекарственные формы пролонгированного действия

Большие успехи достигнуты в области получения твердых лекарственных форм пролонгированного действия. В настоящее время они многообразны, создаются на основании различных технологических принципов, а также с применением широкой гаммы новых вспомогательных веществ.[10]

К твердым лекарственным формам пролонгированного действия следует отнести следующие:

- слоистые (многослойные) таблетки и драже;

- таблетки с нерастворимым скелетом;

- таблетки с ионитами;

- "просверленные" таблетки и драже;

- таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса и "осмотического насоса";

- таблетки пролонгированного действия с покрытием;

- таблетки, гранулы и драже, действие которых обусловливается матрицей или наполнителем;

- имплантируемые таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и др. [2, 10]

Скачать полную версию реферата [137 Кб]   Информация о работе